제약 산업에서 리버스 엔지니어링 (RE) 은 약물을 개별 구성 요소로 분해하고 제형 작업의 비율과 방법을 이해한 다음 이 정보를 사용하여 유사한 제품을 재생산하는 것을 포함합니다.조제사의 작업을 검사하는 방법은 여러 가지가 있지만 현미경은 가장 간단하고 효과적인 방법 중 하나입니다.그 방법을 보여드리겠습니다!
리버스 엔지니어링은 활성 제약 성분 (API) 및 첨가제에 대한 귀중한 데이터를 산출하며, 경쟁 제품 비교, 특허 침해 조사 또는 제네릭 제형 개발에 사용될 수 있습니다.1 제네릭 회사는 종종 리버스 엔지니어링을 사용하여 원산지 제품을 해독하고 제형 동등성을 입증하며 제네릭 의약품 개발을 가속화합니다.이는 종종 특허법 및 규제 요구 사항을 탐색해야 하기 때문에 법적으로나 윤리적으로 복잡할 수 있습니다.RE에는 RLD의 질적, 더 중요한 양적 구성을 설명하는 데 도움이 되는 여러 기법이 포함될 수 있습니다.여기에는 분석 화학 기술 (질량 분석, NMR, HMPL 또는 GC) 부터 분광학 (IR 및 UV-VIS), 결정학, 입자 크기 분석, 다양한 현미경 기술, 심지어 바이오 의약품의 PAT 및 분자 생물학 기술에 이르기까지 모든 것이 포함될 수 있습니다. (2,4) 현미경은 물질의 물리적 특성 및 구조에 대한 상세한 통찰력을 제공함으로써 리버스 엔지니어링에서 중요한 역할을 합니다.주사 전자 현미경 (SEM) 및 투과 전자 현미경 (TEM) 과 같은 현미경 기술을 사용하여 약물 입자의 형태와 결정성을 검사할 수 있습니다.이는 활성 제약 성분 및 부형제의 물리적 특성, 크기, 모양 및 표면 특징을 이해하는 데 중요합니다.거시적 척도로 보면 정제를 관찰하여 정제 매트릭스, 활성 성분의 분포, 코팅 또는 층의 존재 여부를 파악할 수 있습니다.현미경을 리버스 엔지니어링에 활용할 때는 이러한 관찰 결과를 다른 분석 기법 (여과, 용해도 연구) 과 결합하여 약물의 구성 및 특성을 포괄적으로 이해하는 것이 필수적입니다. (3,4)
기술적 과제와 해결책
IMCD 상하이 제약 기술 센터 (PTC) 팀은 이에 대한 답을 찾기 위해 편광 현미경 (PLM) 을 사용하여 엔타카폰 (Comtan®) 을 역설계하는 과제에 착수했습니다. 다음 질문:
- 제조 공정은 무엇이었습니까?
- 어떤 부형제 등급이 사용되었습니까?
- 슈퍼디스인테그레이트는 어떻게 첨가되었나요?
이 과정은 간단하면서도 효과적인 것으로 입증되었습니다.코팅을 부드럽게 긁어낸 후 엔타카폰 RLD 타블렛 코어를 가볍게 갈아서 편광 현미경으로 과립을 관찰했습니다.이들 과립의 형태, 크기 및 형태가 과립화에 의해 제조된 플라시보 정제의 과립과 동일한 것으로 밝혀져 (그림 1B) 원산지의 제조 공정을 확인할 수 있었다.
일반적으로 불용성 성분인 MCC는 문헌 연구에서 확인된 바와 같이 습식 과립기 공정에서 필러 및 공정 활성화제로 사용된다.RLD에 사용된 MCC 등급을 결정하기 위해 정제를 24시간 동안 분해하도록 두고 용해되지 않은 부분을 생 첨가제 자체와 비교했습니다.여기에서 선택한 첨가제 등급으로 미결정 셀룰로오스 101을 쉽게 식별할 수 있습니다.(그림 2A 및 2B).
지금까지 제조 방법과 선호하는 필러를 확인했습니다.정성 분석을 통해 CCS (크로스카멜로스 나트륨) 가 사용되는 슈퍼디스인테그레이션인 것으로 나타났습니다.한 걸음 더 나아가 엔타카폰 정제에 과립 내 또는 과립 외 첨가물이 첨가되었는지 알아보고자 했습니다.RLD 정제로부터 과립을 수화시킨 후 과립이 더 작은 입자로 분해되는 것이 관찰되었는데, 이는 크로스카멜로스 나트륨 (그림 3A) 이 과립 내에 첨가되었음을 나타냅니다.확인을 위해 이를 수화된 입자와 비교했습니다 (그림 3B).그림 1A는 RLD 정제에 CCS가 과립적으로 추가되었음을 나타냅니다.확인을 위해 이를 원료 입자와 비교했습니다 (그림 3C).따라서 크로스카멜로오스 나트륨은 내부 및 과립 단위로 첨가되었습니다 .
결론
제네릭 제약 회사는 비용과 시장 출시 속도가 성공의 열쇠이므로 올바른 리버스 엔지니어링 전략이 개발 시간을 단축하는 데 효과적인 것으로 입증될 수 있습니다.현미경 외에도 SEM, 라만 분광법, 분말 X선 회절 및 HPLC와 같은 여러 다른 분석 기법과 결합하여 RLD에 대한 더 많은 정성적 및 정량적 정보를 얻을 수 있습니다.이 팀의 작업은 작년 10월에 개최된 권위 있는 AAPS PharmSci 360 (미국 약학자협회) 의 포스터로 선정되었으며, 편광 현미경을 강력한 도구로 사용하여 RLD의 정성적 공식과 제조 공정을 해독하는 간단하고 보편적인 방법을 보여줍니다.
기술 전문성
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